人的身体是由数千个携带着基因错误的细胞组成的嵌合体，这些错误在人的一生中不断累积。
在生命开始的那一刻，卵子和精子相遇，父母的DNA结合在一起，形成了你的第一个细胞。然后，这个细胞会不断复制新组合的基因组，并通过分裂增殖构建你的身体。
几乎与此同时，基因错误也开始累积。英国辛克斯顿威康桑格研究所的癌症生物学家菲尔 · 琼斯（Phil H. Jones）表示：“基因组中不断累积错误的过程会持续一生。”
科学家早已知道DNA复制系统偶尔会出错，这也是癌症的常见起因。但直到最近几年，技术才足够敏感，可以全面记录每一个基因错误。研究显示，我们的身体充满了基因错误。每个人的身体都是由大量携带着基因错误的细胞组成的嵌合体，其中多数细胞是相同的，但总有些细胞或细胞群之间存在些许差异。
细胞基因组的差异可能仅是一个碱基的错位，也可能是整段染色体的缺失。美国马萨诸塞大学的分子生物学家迈克尔 · 洛达托（Michael Lodato）估计，人到中年时，每个体细胞可能携带约1000个基因错误。
尽管细胞的DNA复制机制极其精确，并且细胞也具备强大的修复能力，但是存在于血液、皮肤和大脑中的基因突变还是会不断累积。由于成人体内约有30万亿个细胞，每秒钟约有400万个细胞在分裂，即使出错概率极低，经年累月也会积少成多。而在生殖细胞中，错误要少得多，身体似乎会投入更多精力保护生殖组织免受突变影响，以确保将原始的DNA传递给后代。
科学家目前仍处于研究这些突变成因及影响的初始阶段。美国国立卫生研究院（NIH）正投资1.4亿美元用于建立突变数据库，而美国国家心理健康研究所此前也投入数千万美元用以研究大脑中的突变。尽管许多基因突变可能是无害的，但有些突变却与癌症和神经系统疾病有关。更重要的是，一些研究人员怀疑，生命过程中累积的随机基因组错误很可能是影响衰老过程的关键因素。
“我们在这个领域的认知积累还不到十年，就像发现了一块新大陆，”琼斯说，“但对于这一发现所蕴含的意义，我们甚至还没有触及冰山一角。”
从一开始就疑窦丛生
自20世纪50年代发现DNA结构以来，科学家就一直怀疑在体细胞组织（非生殖组织）中出现的基因错误和其他突变或许可以用来解释疾病和衰老的机制。到20世纪70年代，研究人员发现，部分细胞中出现的促进生长的突变是癌症的根源。纽约阿尔伯特 · 爱因斯坦医学院的遗传学家扬 · 维赫（Jan Vijg）说：“当时的假设是，这种突变发生的概率极低。”
但检测和研究这些突变极为困难。传统的DNA测序技术虽能分析从众多细胞中提取的大量遗传物质，但仅能揭示最常见的基因序列，罕见的突变则难以被发现。斯坦福大学的干细胞生物学家西达斯 · 杰斯瓦尔（Siddhartha Jaiswal）指出，在2008年前后，这种情况开始有所改变：新技术灵敏度极高，甚至能识别出仅存在于极少数细胞，乃至单个细胞中的突变。
在21世纪初，杰斯瓦尔对“在患者患上血癌前，基因突变是如何累积的”这一问题很感兴趣。他与团队成员分析了超过1.7万人的血液样本，发现了他们所预测的结果：与癌症相关的突变，在40岁以下的人群中比较罕见，但随着年龄的增长，突变的数量会显著增加，70岁以上人群的血细胞中，携带突变的细胞占比会达到10%，甚至更高。
研究团队还发现，携带突变的细胞通常具有基因同源性：它们属于克隆扩增。杰斯瓦尔认为，原因在于人体内成千上万的造血干细胞中有一个发生了突变，其生长和分裂速度会略高于正常干细胞。经过数十年的竞争，这种细胞就逐渐占据优势，形成基因同源的细胞群。
不出所料，这类增殖效率更高的突变血细胞克隆与患血癌的风险相关，也会增加中风、心脏病和其他导致死亡的疾病的风险（这可能是由于它们引发了炎症）。然而，出人意料的是，其携带者罹患阿尔茨海默病的风险竟可以降低约1/3。
当杰斯瓦尔和团队成员在研究血细胞克隆时，威康桑格研究所的研究人员在研究其他组织中的体细胞突变，他们首先从眼睑皮肤入手。随着年龄的增长，一些人的眼睑会下垂，需要通过手术切除部分皮肤来修复。研究人员从4名受试者身上获取了皮肤样本，并切出直径为一到两毫米的组织用于基因测序。“结果令人惊讶。”威康桑格研究所的遗传学家伊尼戈?马丁科雷纳（Inigo Martincorena）表示。尽管这些受试者没有患皮肤癌，但他们的皮肤组织中布满了数千个克隆细胞，且有高达1/5到1/3的眼睑皮肤细胞携带与癌症相关的突变。
这一发现引起了轰动。“我很震惊！”美国科罗拉多大学安舒茨医学校区的癌症生物学家詹姆斯 · 德格雷戈里（James DeGregori）说道。他没有参与这项研究。
威康桑格研究所的研究人员随后在包括食管、膀胱和结肠在内的多种组织中发现了基因同源突变细胞群。例如，在结肠隐窝（肠壁上的凹陷处，每个人大约有上千万个）研究中，他们对42个人的2000多个隐窝进行分析后发现：50多岁人群的隐窝中存在数百种基因变异。
在这一年龄组中，大约1%的正常隐窝携带与癌症相关的突变，其中一些突变可以抑制附近细胞的增殖，从而使得突变细胞能够更快地占据整个隐窝。不过，仅凭这一点并不足以直接导致结直肠癌，但在极少数情况下，细胞可能会产生更多致癌突变，并突破隐窝边界，最终引发恶性肿瘤。
琼斯表示：“在人类检查过的所有器官中，体细胞突变无处不在。”他将人的身体视为一种进化的“战场”。随着突变的累积，细胞在生长和分裂方面的能力可能会增强（或减弱）。而随着时间的推移，一些增殖能力更强的细胞会超越其他细胞，产生大量的克隆细胞。
但德格雷戈里指出：“我们的身体并没有因此布满肿块。”他认为，人体一定有某种机制能阻止克隆细胞发展成癌症。事实上，正如琼斯和一位合作者在2023年《癌症生物学年鉴》（Annual Review of Cancer Biology）上所描述的那样，在小鼠身上，过度生长的突变克隆细胞已被发现会恢复到正常生长状态。
琼斯和团队成员还在人的食管中发现了一种保护机制。人到中年，许多食管克隆细胞（大部分的食管组织通常都由它们构成）都发生了突变，破坏了一种名为NOTCH1的基因。这并不会影响食管运送食物的能力，但癌细胞似乎需要NOTCH1基因才能生长。因此，尽管有害突变可能在食管细胞中累积，但如果缺少NOTCH1基因，这些细胞似乎不太可能发展成肿瘤。
换句话说，人体中的一些突变并不是有害的或中性的，反而可能是有益的。幸运的是，这些有益的突变往往占据上风。
大脑中的突变谜团
我们的DNA复制机制在食管、结肠和血液细胞中很容易出错，因为这些细胞会不断分裂。但波士顿儿童医院的神经遗传学家克里斯托弗 · 沃尔什（Christopher Walsh）表示，大脑中的神经元在人类出生前或出生后不久就会停止分裂，因此科学家曾认为它们能保持基因的原始状态。
然而，有迹象表明，生命过程中累积的突变可能导致大脑出现问题。早在2004年，研究人员就报告了一名阿尔茨海默病患者的情况，其致病突变仅存在于部分脑细胞中。这种突变是新产生的，并不是从父母那里遗传来的。
2012年，沃尔什的团队报告了一项针对脑组织的分析结果。这些脑组织是在一次手术中被切除的，目的是解决导致癫痫发作的脑部过度生长问题。8份样本中，有3份存在影响脑容量调控基因的突变，但这些突变并未稳定出现在患者的血液中，这表明它们只在身体的特定部位出现。
到2012年，人们对非遗传性脑突变的兴趣日益浓厚。时任美国国家心理健康研究所所长的托马斯 · 英塞尔（Thomas Insel）提出，这类突变可能是许多精神疾病的诱因。大脑中的非遗传性突变可以解释神经疾病领域长期存在的一个谜团：为什么同卵双胞胎往往不会患上同一种精神疾病（如一方患精神分裂症，另一方患该病的概率仅为约50%）？
“嵌合现象提供了非常有说服力的答案。”神经科学家迈克 · 麦康奈尔（Mike McConnell）表示。他是圣地亚哥伦诺克斯-加斯托综合征基金会（一个致力于研究严重癫痫疾病并资助患者家庭的非营利组织）的科学主管。
从2010年代初开始，麦康奈尔、沃尔什、洛达托等人便开始对逝者大脑中散布的大大小小的突变进行分类记录。他们统计了单个基因、多个基因或整条染色体的缺失和重复情况。最终，沃尔什与洛达托团队在50岁左右人群的每个神经细胞中发现了1000多个单碱基突变。沃尔什回忆说：“当时在我们看来，这一发现似乎完全不可能，我们甚至一度质疑自己。”
面对如此惊人的结果，研究人员进一步展开了调查。他们检测了15名逝者（年龄在4个月到82岁之间）的159个神经元。结果显示，突变数量随着年龄的增长而增加，这表明随着时间的推移，基因错误在不断累积。这和身体其他部位的情况是一样的。洛达托说：“大脑本质上就是一个基因嵌合体。”
为进一步探究这种嵌合现象，美国国家心理健康研究所在2015年到2019年期间资助了一系列项目，分析了1000多份逝者脑组织样本，他们有的神经正常，有的患有图雷特综合征、孤独症谱系障碍等疾病。
研究计划的联合负责人麦康奈尔表示，单碱基突变是最为常见的类型。研究团队累计收集了超过400太字节的DNA序列数据和其他数据，并开发了分析工具，创建了一个支撑后续大脑嵌合现象研究的强大平台。通过这些研究成果和其他相关研究，科学家已确认大脑嵌合现象与孤独症、癫痫、精神分裂症等神经疾病的关联。
洛达托团队正在研究累积的突变是如何引发肌萎缩侧索硬化（ALS，俗称渐冻症）的，这是一种导致瘫痪的疾病。遗传学家只能在大约10%的非遗传性病例中识别出已知的突变。但关于嵌合现象的新数据表明，更多的患者可能在大脑或脊髓（而非身体其他组织）中携带ALS相关基因突变。
这一发现非常重要，因为科学家正在针对40余种致病基因（突变后引发疾病）研发靶向疗法。2023年，美国食品药品管理局（FDA）批准了首个此类疗法，该疗法可以抑制一种常见的ALS相关突变基因。不过，患者如果想用此疗法，需要知道自己的突变情况。
因此，洛达托团队的研究生苏什米塔 · 纳亚克（Sushmita Nayak）说：“我们强烈呼吁改变现有的ALS诊断方法。” 除了检测血液中的DNA样本，还可以检测其他组织的样本，如唾液、头发或皮肤，以防ALS相关基因突变出现于那些在发育过程中未形成血液但形成了身体其他组织的细胞中。
衰老的基因线索
目前，体细胞的嵌合现象对健康的影响尚不明确，因此通常情况下不足以作为采取干预措施的依据。“我们并不建议人们为此过度担心，”杰斯瓦尔说，“现阶段也没必要对健康人群进行检测。”
但许多科学家认为，这些发现验证了一个存在已久的理论：生命过程中累积的基因突变最终导致了不可避免的衰老现象。
马丁科雷纳和团队成员在2022年的一项研究中对该理论的某一关键要素进行了验证。他们推断，如果基因突变的累积会促进衰老，那么像小鼠这些寿命较短的物种，其突变累积速度应该会更快，而像人类这样的长寿物种可能因为有着更高效的DNA修复机制，因此突变累积速度更慢。
为了验证这一假设，研究人员展开了一项为期五年的跨物种研究。他们分析了来自8个人以及一群动物的结肠隐窝样本。结果不出所料：物种寿命越长，其突变累积的速度越慢。
研究人员分析了多个物种的结肠隐窝样本，发现寿命较长的物种突变累积速度较慢。这与一直以来的“体细胞突变与衰老相关联”理论高度一致
“这虽未直接证明体细胞突变会导致衰老，但支持了其至少在某种程度上起作用的可能性。”马丁科雷纳说道。这里涉及双重作用机制：突变的累积会缩短寿命，但寿命缩短又使突变防护机制变得不那么重要，所以寿命较短的物种在DNA修复方面的投入较少。
突变可能导致衰老的观点极具吸引力，因为这意味着清除这些突变是永葆青春的基因密码。巴蒂斯塔 · 索特洛（Bautista Sotelo）调侃道：“有朝一日，如果我找到了阻止突变累积的方法，我就会成为亿万富翁。”目前，至少已经有一家生物技术公司获得融资，致力于修复人类基因组。不过，这一计划在广泛的细胞群体中是否可行仍然是个未知数。
关于人体基因突变的探索还远未结束。马丁科雷纳说：“从目前的发现来看，探索之旅才刚刚开始，我预计未来几年还会有更多惊喜。”
资料来源 Knowable Magazine
